Los resultados de la investigación básica de las últimas décadas sobre cómo se origina la metástasis empiezan a llegar a la clínica. Varios ensayos presentados en el congreso CNIO Frontiers Meeting ‘Metástasis’, que se celebra hasta el 8 de noviembre, ponen a prueba estrategias para erradicar este proceso antes de que se manifieste, porque tratar la metástasis una vez desarrollada sigue siendo a día de hoy muy complejo.
“Hoy día seguimos tratando tarde, el cáncer va un paso por delante. Entender la biología [de cómo empieza la metástasis] nos permite actuar cuando aún está dormido”, explicó Julio Aguirre-Ghiso, del Albert Einstein College of Medicine (EEUU), descubridor de la metástasis ‘dormida’: puede haber células cancerosas diseminadas latentes, que permanecen años sin proliferar pero incluso después de eliminado el tumor primario pueden reactivarse y formar metástasis.
La metástasis, el proceso por el que un tumor se reproduce en otros órganos, es la principal causa de letalidad asociada al cáncer. Uno de los cambios de paradigma recientes es que “es una enfermedad en sí misma”, explica Eva González-Suarez, jefa del Grupo de Transformación y Metástasis del CNIO. Combatirla implica estrategias distintas de las que se usan para tratar el tumor primario.
Primer reto: identificar las células metastásicas
Un concepto clave es que solo “una parte muy pequeña de todas las células que integran un tumor tiene la capacidad de hacer metastásis”, señala Héctor Peinado, jefe del grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO. “El primer reto es identificar estas células”.
Hoy día esto se logra solo en algunos tipos tumorales y para algunas células, pero todavía “no existe un marcador universal de la metástasis”, añade Peinado. “Solo conocemos unos pocos marcadores de diseminación; es crucial seguir avanzando en identificar biomarcadores”.
El siguiente paso, una vez identificadas las células metastásicas, es dirigir la terapia contra ellas. Cyrus Ghajar, del Fred Hutchinson Cancer Center (EEUU), ensaya una estrategia basada en la activación de células del sistema inmunitario (linfocitos T).
Aumentar las células defensivas específicas
Ghajar parte de una idea a la vez simple e innovadora, según explicó en el congreso: la metástasis logra progresar porque tanto las células metastásicas diseminadas por el organismo como las células defensivas que deben combatirlas son muy pocas, y no se encuentran. Es “cuestión de números”, dijo. Su estrategia es engrosar la población de células defensivas, para aumentar la probabilidad de interacción.
“Las células metastásicas salen del tumor hacia otros órganos, y pueden pasar muchos años hasta que se despiertan y forman metástasis”, explica Ghajar. “Inicialmente investigamos varios mecanismos por los que estas células durmientes evaden las defensas del organismo. Pero nos quedamos con la solución más obvia, que es que son raras, una célula metastásica en un millón, y las células T específicas para el tumor también son muy escasas. Para fomentar su interacción hay que aumentar el número de células T”.
Es la estrategia que este investigador ha probado en modelos experimentales de cáncer de mama, y “ahora vamos a ensayarlo en personas”, afirma.
Señales químicas que evitan la proliferación desmedida
Pero Aguirre-Ghiso cree que las células metastásicas también tienen mecanismos activos para escapar a las defensas. Su grupo ha descubierto varias de las señales químicas que controlan la proliferación de las células. Acaban de terminar “un ensayo clínico donde reprogramamos las células tumorales [su epigenética] para hacer que activen esos mecanismos [que evitan el crecimiento desmedido]”.
También han estudiado cómo las células metastásicas sobreviven durante el tiempo que están dormidas, y cómo “tratar de que pasen directamente del sueño a la muerte”.
Son algunos de los “resultados realmente fascinantes que estamos viendo”, señala Manuel Valiente, jefe del grupo de Metástasis Cerebral del CNIO y uno de los organizadores de este congreso, que cuenta con el apoyo de la Fundación “la Caixa”.
El CNIO-Caixa Research Frontiers Meeting ‘Metástasis’ congrega hasta el 8 de noviembre a una veintena de expertos internacionales para ofrecer “la perspectiva más actualizada sobre la metástasis, incluyendo las mejores formas de simularla computacionalmente, abarcar su heterogeneidad y evitar que se produzca, entre otros temas clave”, señalan los organizadores.
En siete sesiones se están abordando los temas en que se concentra hoy la investigación en metástasis. Algunos son: la influencia de los microorganismos (bacterias) presentes en el tumor en la probabilidad de metástasis; la importancia de las células y factores que rodean el tumor (el microambiente tumoral); las técnicas más novedosas para detectar cuanto antes, en fluidos como la sangre, marcadores tumorales; y los abordajes terapéuticos más prometedores.
Al investigar las múltiples fases de la metástasis, los y las investigadoras están identificando nuevos puntos débiles, dianas sobre las que actuar para frenar la metástasis.
Los organizadores son:
- Eva González-Suarez, jefa del grupo de Transformación y Metástasis del CNIO. Investiga en cáncer de mama. Ha encontrado que un fármaco ya aprobado, el denosumab, que bloquea la vía de RANK, podría utilizarse para la prevención y el tratamiento del cáncer de mama e incluso en el contexto de resistencias en cáncer metastásico, cuando los fármacos convencionales dejan de funcionar. Lidera ensayos clínicos para seleccionar biomarcadores que permitan tratamientos oncológicos personalizados.
- Héctor Peinado, jefe del grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO. Participa en el proyecto europeo PANCAID, financiado con casi 10 millones de euros, para buscar biomarcadores detectables en sangre que alerten de la presencia del cáncer de páncreas, como productos derivados de células tumorales.
- Manuel Valiente, jefe del grupo de Metástasis Cerebral del CNIO. Es uno de los creadores de la red RENACER de muestras vivas de metástasis cerebral, y co-autor de un estudio pionero que ha revelado cómo los tumores cerebrales ‘hackean’ la comunicación entre neuronas.
- Julio Aguirre-Ghiso, Albert Einstein College of Medicine, en EEUU. Es uno de los descubridores de la metástasis ‘dormida’: el paciente puede ser portador de células cancerosas diseminadas latentes, que permanecen años sin multiplicarse, pero incluso después de eliminado el tumor primario pueden reactivarse y formar metástasis.
- Caroline Dive, de Cancer Research UK Manchester Institute. Trabaja sobre todo en cáncer de pulmón, en particular en el desarrollo de biopsias líquidas para detectar células cancerosas que se han desprendido de los tumores y circulan por el torrente sanguíneo.
Entre los ponentes de las jornadas, se encuentran:
- Johanna Joyce, investiga cómo la comunicación entre las células del tumor y su microambiente regulan los estadios clave de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos. Basándose en sus conclusiones, buscan diseñar tratamientos dirigidos a ese microambiente, especialmente en tumores cerebrales.
- Frank Winkler, cuyos descubrimientos explican por qué algunos tipos de tumores cerebrales, como los glioblastomas, responden tan mal a los tratamientos actuales. Estos tumores crecen de forma difusa en el cerebro sano como una maraña de hongos; son casi imposibles de extirpar por completo con cirugía y sobreviven a la quimioterapia y la radioterapia intensivas. Winkler descubrió que las células tumorales se comunican entre sí en una gran red, intercambian sustancias esenciales para la supervivencia y pueden así eludir los efectos de la radiación o la quimioterapia.
- Eduard Batlle, autor de trabajos de vanguardia en el cáncer colorrectal, con el descubrimiento de mecanismos como la jerarquía de las células madre en el tumor, la implicación de factores de crecimiento y la comunicación entre células.
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